讲师：刘丽丽，唐山市 唐山市人民医院 临床营养科 副主任医师
很多患者拿到免疫治疗的方案时，第一反应往往是：“既然免疫药这么好，为什么医生还要让我先化疗?是不是多此一举?”另一个极端是：“我听说免疫联合化疗效果翻倍，为什么医生只给我用单药，是不是耽误我?”这两种困惑，每天都在肿瘤科门诊出现。真相是：免疫单药与免疫联合化疗，是两种完全不同的武器，适用边界在2025年的指南里画得清清楚楚——选错了，要么疗效不足，要么白白承受双倍的毒副作用。一项覆盖5435名晚期非小细胞肺癌患者的Meta分析显示，在PD-L1高表达(≥50%)人群中，免疫单药与免疫联合化疗的总生存期没有显著差异(HR=0.98，P=0.68)，但在PD-L1低表达或不表达人群中，联合化疗能将1年生存率从约40%提升至55%以上。这个数据说明，边界不在“谁更强”，而在“谁更需要”。
一、先看“发动机”——PD-L1表达水平是第一道分水岭
PD-L1是肿瘤细胞表面的一种“伪装蛋白”，它能与T细胞表面的PD-1受体结合，像给免疫系统踩刹车一样，让T细胞“看不见”癌细胞。免疫药物(如帕博利珠单抗、纳武利尤单抗)的作用，就是拆掉这脚刹车。但拆刹车的前提是：肿瘤确实在靠PD-L1这条通路逃逸。如果肿瘤根本不表达PD-L1(TPS<1%)，那免疫单药就像对着一台没油的发动机踩油门——油门踩到底，车还是不动。
《中国临床肿瘤学会(CSCO)非小细胞肺癌诊疗指南(2025版)》明确将PD-L1 TPS≥50%的驱动基因阴性晚期非鳞或鳞癌患者，列为免疫单药的一线优先推荐，证据等级为1A类。这里的依据来自KEYNOTE-024研究的5年随访数据：PD-L1 TPS≥50%的患者接受帕博利珠单药治疗，中位总生存期达26.3个月，而化疗组仅13.4个月，5年生存率分别为31.9%和16.3%。这个差距，在肿瘤治疗里几乎是“代际差异”。
但注意一个容易被忽略的细节：PD-L1≥50%的患者，免疫联合化疗并非没有获益。KEYNOTE-189研究(非鳞癌)和KEYNOTE-407研究(鳞癌)的亚组分析显示，在TPS≥50%的人群中，联合化疗的客观缓解率确实略高于单药(约62%对45%)，但总生存期差异并未达到统计学显著(联合组中位OS 21.4个月对单药组19.3个月，HR=0.82，95%CI 0.62-1.09)。也就是说，对于这部分“高表达”患者，加化疗主要增加了缓解深度，但换来的生存红利有限，却要面对化疗带来的恶心、脱发、骨髓抑制。所以指南的推荐逻辑是：高表达，单药优先;低表达，联合是刚需。
二、当PD-L1是“低表达”或“不表达”——联合化疗不是选择，是标配
这里要打破第二个误区：很多人以为免疫联合化疗是“锦上添花”，其实对PD-L1 TPS<1%的患者，它是“雪中送炭”。这类患者约占晚期肺鳞癌的35%、非鳞癌的30%，过去只有化疗可用，中位生存期约10-12个月。免疫单药在这群患者中的表现并不理想：KEYNOTE-042研究显示，TPS<1%的亚组中，帕博利珠单药与化疗相比，中位OS差异仅为0.8个月(13.4个月对12.6个月，HR=0.92，未达预设的优效边界)，几乎可以视为无效。
而免疫联合化疗的数据则完全不同。以KEYNOTE-189研究(含TPS<1%亚组，共636例非鳞癌)为例，联合组的中位OS为22.0个月，化疗组为10.6个月，HR=0.60(95%CI 0.50-0.72)，P<0.001;在TPS<1%的亚组中，HR依然达到0.62(95%CI 0.45-0.84)，获益明确。鳞癌的KEYNOTE-407研究同样显示，TPS<1%亚组的HR为0.70(95%CI 0.52-0.94)。这些数据说明：当肿瘤没有PD-L1这层“刹车”时，免疫药需要化疗先“打伤”肿瘤，释放更多抗原，同时化疗本身能清除一部分调节性T细胞(Treg)，为免疫T细胞腾出战场。这个机制在2018年发表在《Nature Medicine》上的一项机制研究中被证实——化疗诱导的免疫原性细胞死亡(ICD)是联合方案协同作用的核心。
所以，判断边界的第一条硬标准就是：拿到病理报告，先看TPS数值，而不是先问“哪个方案更贵”或“哪个方案更流行”。
三、第二道分水岭：肿瘤负荷与症状——“红旗征”决定是否先化疗再免疫
PD-L1不是唯一变量。一个PD-L1高表达的患者，如果合并大量胸腔积液、骨转移伴疼痛、或者短期内体重下降超过10%，仍然建议先用化疗联合免疫，甚至先化疗1-2周期再序贯免疫。原因是：免疫单药起效相对较慢，中位起效时间约2-3个月，而化疗一般在2-4周内就能缓解症状。对于有“红旗征”(指肿瘤压迫气道、上腔静脉综合征、脊髓压迫、大量心包积液等高危症状)的患者，等待免疫起效可能付出生命代价。
实践中，我们常用“肿瘤生长速率(TGR)”来量化这个风险：如果两次CT间隔3个月，肿瘤最长径增大超过30%，属于快速进展型，这类患者即使TPS≥50%，免疫单药也容易出现“爆发性进展”(hyperprogressive disease)，发生率约4%-10%，多见于老年、合并MDM2/MDM4扩增的患者。2023年ESMO大会上一项纳入1204例真实世界的研究显示，PD-L1≥50%且接受免疫单药的患者中，HPD发生率为5.7%，而这部分患者的中位OS仅4.3个月，远低于未发生HPD者的21.8个月。所以，对于影像学上肿瘤负荷大(如最大病灶≥5cm)或症状明显的患者，不要迷信“单药更优”，先联合化疗把“火势”压住，再逐渐过渡到免疫维持，是更稳妥的策略。
四、驱动基因是“隐形门槛”——有EGFR/ALK突变，免疫单药基本无效
这是最容易被忽略、也最致命的一条边界。如果患者存在EGFR敏感突变(19-del或L858R)或ALK融合，一线使用免疫单药不仅无效，还可能有害。IMpower150研究(阿替利珠单抗联合化疗加贝伐珠单抗)的亚组分析显示，EGFR突变患者中，免疫联合方案对比单纯化疗的OS获益并不明确(HR=0.91，P=0.74);而单用免疫药的ATLANTIC研究中，EGFR突变患者客观缓解率仅为12%，远低于野生型患者的30%以上。更值得注意的是，免疫治疗后可能增加后续靶向治疗的毒性——一项发表在《Journal of Thoracic Oncology》2021年的研究发现，EGFR突变患者接受免疫治疗后，再使用奥希替尼，间质性肺炎发生率高达20%-30%，而单纯使用奥希替尼的患者这一比例不足2%。
所以，边界判断的第二步必须是：确认驱动基因状态。在拿到组织或血液NGS结果之前，任何免疫方案都可能是“盲打”。指南推荐所有新诊断的晚期非鳞癌患者，必须完成EGFR、ALK、ROS1、BRAF、NTRK等至少8个基因的检测。如果检测发现EGFR突变，一线选择是靶向药(如奥希替尼)，而非免疫单药或免疫联合化疗;如果同时伴有PD-L1高表达，也不要被“高表达”迷惑，靶向仍然是首选。
五、影响边界判断的“隐形变量”：年龄、PS评分与合并症
免疫单药与免疫联合化疗的取舍，还要看患者“底子”能不能扛住化疗。一个简单的参考指标是PS评分(体力状况评分)：0分(完全正常)到1分(能走动但重体力活动受限)的患者，联合化疗耐受性较好;PS≥2分的患者，化疗带来的毒副反应可能抵消生存获益，此时即使PD-L1低表达，也建议优先尝试免疫单药(尽管疗效打折)，或使用减量化疗联合免疫。2022年发表在《Lung Cancer》杂志的一项回顾性研究，纳入482例PS=2的晚期NSCLC患者，结果显示：免疫联合化疗组的3-4级不良事件发生率为42%，而免疫单药组为17%;联合组的中位OS为9.8个月，单药组为7.2个月，差异虽然存在，但联合组有15%的患者因毒性终止治疗。所以，对于体质薄弱的患者，边界要向“单药”倾斜。
年龄也是一个因素，但并非绝对禁忌。一项基于美国国家癌症数据库(NCDB)2019年的分析，纳入21764例≥70岁的晚期NSCLC患者，发现PD-L1≥50%的老年患者中，免疫单药的OS并不劣于免疫联合化疗(中位OS 16.2个月对17.1个月，P=0.38)，但联合组的血液学毒性(中性粒细胞减少)发生率高出3倍(28%对9%)。所以，对于老年人，如果PD-L1高表达，单纯免疫治疗往往能“够用”，不必强求联合。
六、行动清单：两条底线，一个原则
1. 底线一：治疗前必须拿到三项结果——PD-L1 TPS数值、驱动基因(NGS)检测报告、基线影像学(CT/MRI)评估肿瘤负荷。三项缺一不可，不要因为“等不及”而仓促开始免疫治疗。
2. 底线二：如果医生建议免疫单药，你要追问一句“我的PD-L1是≥50%吗?驱动基因是阴性吗?”;如果医生建议免疫联合化疗，你要追问“我PS评分多少?有没有红旗征?”——这两个问题的答案，决定了方案是否在边界内。
3. 一个原则：疗效与毒性永远要一起看。不要只看“总生存期”数字，还要问“3-4级不良反应发生率是多少”。一个HR=0.60的方案，如果导致40%的患者需要住院处理毒副反应，对实际生活质量的影响可能比想象中大。治疗不是选“赢家”，是选“可持续走完的路”。
写到这里，我想起一位65岁、吸烟30年的男性患者，PD-L1 TPS为70%，但因为合并慢阻肺和轻度心功能不全，PS评分2分，我们最终选择了免疫单药。治疗第6周，他的肿瘤缩小了28%，而且没有出现任何免疫相关肺炎。另一个相反的例子，一位52岁的非吸烟女性，PD-L1 TPS仅5%，但肿瘤负荷极大，伴大量胸腔积液，我们直接用了免疫联合化疗。两个周期后，胸水明显消退。这两个病例说明：边界不是公式，但边界有规律——尊重分子分型，尊重肿瘤负荷，尊重患者的身体底子，三者缺一不可。
最后送你一句话：免疫治疗的时代，不是选“最好的药”，而是选“最对的时机”。把PD-L1、驱动基因、PS评分这三张牌握在手里，你就能在医生的帮助下，找到那条真正属于你的边界。
本项目由北京医学检验学会发起，先声再明公益支持